มุกดาหาร เป็นจังหวัดที่ 73 ของประเทศไทย มีประวัติความเป็นมาว่า ในปลายสมัยกรุงศรีอยุธยา ทางฝั่งซ้ายของลำน้ำโขงแขวงสะหวันนะเขต มีหมู่บ้านชุมชนใหญ่ชื่อ บ้านหลวงโพนสิน ซึ่งตั้งอยู่ที่บริเวณพระธาตุอิงฮัง แขวงสะหวันนะเขตในปัจจุบันโดยมีเจ้าจันทรสุริยวงศ์ปกครอง มีบุตรชายชื่อเจ้ากินรี ซึ่งต่อมาได้ข้ามลำน้ำโขงมาฝั่งขวาที่บริเวณปากห้วยมุก และสร้างเมืองขึ้น ณ ที่นั้นในปี พ.ศ. 2310 แล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2313 และตั้งชื่อเมืองว่า “มุกดาหาร” อันเกิดจากศุภนิมิตรที่พบเห็นในขณะที่กำลังสร้างเมือง ชาวเมืองทั่วไปเรียกมุกดาหารว่า เมืองมุก
ในสมัยพระเจ้าตากสินมหาราช ได้พระราชทานบรรดาศักดิ์ ให้เจ้ากินรี เป็นพระยาจันทรศรีสุราช อุปราชามัณฑาตุราช ดำรงตำแหน่ง เจ้าเมืองคนแรกของเมืองมุกดาหาร เมื่อปี พ.ศ. 2321 เดิมเมืองมุกดาหาร มีฐานะเป็นเมืองขึ้นการปกครองกับมณฑลอุดร ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2450 มีการปรับปรุงการปกครองมณฑลอุดรเป็นจังหวัด และเมืองมุกดาหาร จึงถูกยุบเป็นอำเภอเมืองมุกดาหาร ขึ้นการปกครองกับจังหวัดนครพนม จนกระทั่งปี พ.ศ. 2525 รัฐบาลได้ออกพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดมุกดาหาร ขึ้นเป็นจังหวัดที่ 73 ของประเทศไทยและเป็นจังหวัดที่ 17 ของภาคอีสาน
จังหวัดมุกดาหาร เป็นประตูด่านสำคัญสู่กลุ่มประเทศอินโดจีน มีความสัมพันธ์ฉันท์บ้านพี่เมืองน้อง กับ แขวงสะหวันนะเขต สปป.ลาวมาช้านานโดยมีแม่น้ำโขงซึ่งมีความยาวถึง 70 กิโลเมตร เป็นเส้นกั้นพรมแดน และมีความโดดเด่นในด้านชนเผ่าพื้นเมืองต่างๆ ที่มีถึง 8 เผ่า ได้แก่ เผ่าไทยอีสาน ภูไท ไทยข่า กระโซ่ ไทยย้อ ไทยแสก ไทยกะเลิง และไทยกุลา และยังมีแหล่งท่องเที่ยวทางธรรมชาติที่สวยงาม
จังหวัดมุกดาหาร แบ่งการปกครองออกเป็น 7 อำเภอ คือ อำเภอเมืองมุกดาหาร อำเภอคำชะอี อำเภอดอนตาล อำเภอนิคมคำสร้อย อำเภอดงหลวง อำเภอหว้านใหญ่ และอำเภอหนองสูง