ศาลเจ้าแม่สองนางพี่น้อง ตั้งอยู่บนถนนสำราญชายโขง ริมแม่น้ำโขง ติดกับท่าด่านตรวจคนเข้าเมือง จังหวัดมุกดาหาร ศาลแห่งนี้เดิมเป็นศาลไม้ไม่ทราบประวัติความเป็นมาต่อมาได้มีการบูรณะเป็นศาลคอนกรีตชาวจังหวัดมุกดาหารถือว่าศาลเจ้าแม่สองนางพี่น้อง เป็นสถานที่ศักดิ์สิทธิ์คู่กับศาลเจ้าพ่อเจ้าฟ้ามุงเมือง ในวันขึ้น 15 ค่ำ เดือน 6 ของทุกปี ชาวจังหวัดมุกดาหารจะจัดให้มีพิธีบวงสรวงเจ้าพ่อเจ้าฟ้ามุงเมืองและเจ้าแม่สองนางพี่น้องพร้อมกัน